Mia在外地工作，发给Ethan两段视频，第一段视频中Mia似乎在海边游玩，并提到自己马上就要结束现在的保姆工作了。第二段视频中Mia似乎遇到了危险，她告诉Ethan自己撒了谎，并让Ethan忘掉自己，重新开始新的生活。
事实上，Mia和另一名大叔Alan是生化武器Eveline的运送员。一个不知名的公司制造了一种菌类，可以在战争中发挥巨大作用。这种菌类经过A-D系列，最终做出了E系列，而小女孩Eveline就是E系列的第一个成品，代号E-001，具有精神控制周围人的能力。小女孩由于10岁就参与实验从而缺乏来自家庭的关爱，于是喜欢让被自己精神控制的人做自己的爸爸或妈妈。
Eveline感染其他人后，最初阶段被感染者会获得极强的自愈能力，随后出现小女孩的幻觉，进一步被小女孩夺取身体的控制权。为了不让这种菌类落入敌手，公司决定让Mia和Alan假扮一对夫妻乘坐油轮对Eveline进行转移。
但运输途中Eveline暴走，杀死了船上除了Mia的所有人，然后船爆炸。Mia落入水中失去了这段时间的记忆，然后船漂到Louisiana州，她们俩人被Baker一家的一拳大叔Jack带回家，而小女孩反而用病毒的能力控制了大叔全家，其中大叔的女儿Zoe和儿子Lucas在中期解除了Eveline对自己的控制。
原本大叔Jack和大妈Magret都是热心肠的好心人，但儿子Lucas是个有精神问题的天才，女儿Zoe性格很叛逆，常年住在后花园的车厢里。
Lucas在受控制其间接到了研制这个菌类的公司的通讯，公司表示愿意把血清寄给Lucas，但他必须留在家里观察Eveline和Mia的情况。Lucas把Mia关在自己家的地下室里，并在白天装作被Eveline控制的样子和家人一同生活。
由于小女孩操纵大叔出去绑架了很多路人回来做自己的家人，小屋周边就连续发生失踪案件，因而成了远近闻名的鬼屋。2016年1月，一个名为“下水道鳄鱼”的电视节目打算来到这里探险，Demo版本的主人公Clancy和另外两名主持人进入了鬼屋。其中两名主持人惨死在菌尸化的Mia的手中，而Clancy被Lucas抓走，经过一系列逃生的尝试后仍然被烧死在了“能否出逃”的实验中。
然后故事到了三年后，第一章游戏开始。主角Ethan从未放弃寻找Mia，而Eveline操纵Mia给Ethan发了邮件告知了自己的位置，目的是引Ethan来做自己的爸爸。Ethan来到了Baker家的小屋，在小屋地下室发现了Mia，但Mia对Ethan的到来很意外，因为她不记得自己有联系过Ethan。随后Mia尸化，攻击了Ethan并砍掉了Ethan的左手，这时Jack大叔出现，一拳打昏Ethan。
第二章开始，Ethan被绑在椅子上与Baker一家三口共进晚餐，桌上都是腐肉和人体器官。Ethan发现自己的左手已经被用订书机订了回去，并且带上了监控生命体征的手表。用餐期间Jack大叔生气一刀砍掉儿子Lucas的左手，但似乎Lucas对此并不在意。此时有警察接到报案前来敲门，于是Ethan趁机逃出并约定和警察在地下车库会和，然而警察小哥并没有弄清楚发生了什么情况，被背后偷袭的Jack大叔一铲子削掉半个脑袋。
Ethan在车库开车企图撞死Jack，但发现Jack生命力非常顽强，于是只能跑路。Ethan一路脱逃，期间大叔的女儿Zoe一直通过电话给Ethan指路，在搜索过程中，Ethan找到了一卷Mia留下的录影带，在后院的车厢里播放后发现，这可能是Mia在Jack抓走Ethan后逃跑途中被Magret追逐，最后被拖走的过程。
回到小屋后，Ethan发现这家里除了一家四口人以外，还有一个神秘的小女孩神出鬼没，在小屋的花房打败了女主人Magret后，Ethan带着Zoe让自己收集的材料来到车厢寻找Zoe，但发现Zoe不在。这时Ethan接到了Lucas的电话，被告知Zoe和Mia在他手上，需要去谷仓找到她们。在谷仓击败呕吐菌尸后，Ethan救出了Mia和Zoe，并将材料交给Zoe用离心机制造了两根血清。
这时Jack大叔变成了巨大的菌尸前来寻找Zoe，在战斗中Ethan不得不用掉了一根血清，于是在坐船去故事开头的油轮残骸寻找真相之前，Ethan不得不面对把剩下那根血清留给Mia或Zoe的选择，这个选择将影响故事结局的好坏。随后在通往船的路上，Eveline出现打翻了小船，Mia落水，Eveline抓走了Ethan (如果是和Zoe一起走，那么这时Zoe会被杀死)。
这一章玩家控制Mia来到废弃船上，找到Eveline，小女孩给Mia看了录像让Mia回忆起三年前的船难。随后Mia在船上通过监视器找到了被抓走的Ethan，如果之前血清注射给了Mia，那么这里Mia会将装备交给Ethan让他去杀死小女孩并把他推出船舱锁上门，独自一人尸化以保护Ethan不被自己伤害。如果血清给了Zoe 那么Mia尸化后Ethan不得不杀死了Mia。
随后Ethan出发来到矿井寻找Eveline，期间听到一支处理部队的无线电通讯，说支援已经到了，还带着杀死Eveline的命令。通讯的这个声音似乎是Chris(7代的Chris已经换了声优)。
Ethan来到了矿井地下，发现了实验室，并在那里制造了一根E毒素——用于杀死Eveline。Ethan了解到，E系列菌类的副作用是年纪增长速度变成常人的25倍。事发三年，小女孩可能已经是一个白发苍苍的老人了。于是Ethan推测出在小屋里躺在摇椅上的老奶奶其实就是已经老化的Eveline，于是重返小屋，用毒素使Eveline失控变成巨大怪物，最后运用直升机上丢下的武器击败Eveline。
这时候军队赶到，领队的是疑似Hunk假扮的Chris，目的其实是来回收菌尸样本的。Mia也被他们所救，于是夫妻二人搭乘直升机离开了 (如果是坏结局，血清注射了Zoe的话，这时Ethan看了看手机里Mia发给自己的视频，含泪将手机丢下了飞机)。
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