使命召唤16中既有玩家熟悉的现代战争系列老面孔，也有许多新的角色登场。
凯尔·盖瑞克，英国陆军退伍军人，在英国伦敦从事反恐工作，为上层对现有威胁缺乏防范而焦虑万分。他坚信交战的规则应该与时俱进，上级给出了任务的时间地点，但具体任务怎么执行应该由自己决定。对待狡猾的恐怖分子，他认为应该不择手段，甚至跨越自己的底线，消灭威胁。
法拉·卡里姆，自由战士组织指挥官，她生于战争之中，没机会选择自己的人生。她在20年前经历了俄罗斯侵略者的毒气袭击，亲眼目睹了自己母亲的死亡。在随后的20年里，自己的国家乌兹克斯坦也陷入了内战。为了解放乌兹克斯坦，她成为了抵抗侵略者和恐怖分子的自由战士组织指挥官。她是非分明，所作的一切都是为荣誉而战。如果必须通过跨越她底线的手段来获取胜利，那她宁愿选择输，因为她认为这些手段使她的”人性“受到了威胁。
亚历克斯，中情局的职业特工，他无法选择要去何处或是为何而战，接受任务、完成任务、接受下个任务就是他生活的全部。在这次事件中，他被派遣到中东地区，与乌兹克斯坦民兵组织指挥官法拉合作。官方只给出了他的名字，没有姓氏，有可能连亚历克斯这个名都不是他的真名。
约翰·普莱斯，英国特种空勤团成员，现代战争系列的灵魂人物之一。普莱斯上尉宣誓会保护世界的安全，在不为人知的角落执行任务。如果行动顺利，世人便不会知晓他的存在。在伦敦遭到恐怖袭击后，普莱斯与凯尔一起抓捕凶手，面对凯尔关于“交战的底线在哪里”的提问，普莱斯明确表示“我们的底线是可以根据需要随时改变的”。当得知化学武器丢失的消息后，普莱斯前往乌兹克斯坦与法拉会面，并一起合作。
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